Algemene omschrijving projecten

Beeldvorming en immunologie van het oog bij Pseudoxanthoma Elasticum

Onderzoek uitgevoerd onder leiding van Dr. Redmer van Leeuwen en Dr. J. Ossewaarde-van Norel als vervolg onderzoek na de projecten omtrent Pseudoxanthoma Elasticum in 2018 en 2020.

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is een zeldzame genetische aandoening waarbij afwijkende verkalkingen ontstaan in huid, bloedvaten en netvlies. Dit laatste leidt in veel gevallen tot maculadegeneratie en ernstige slechtziendheid. In het UMC Utrecht is een Expertisecentrum PXE opgericht waar vanuit het hele land patiënten naar worden verwezen en waar uniek wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt.

Het huidige project bouwt voort op eerder onderzoek, mede gefinancierd door de Fischer Stichting en uitgevoerd door dr. Sara Risseeuw. Hiervoor ontving zij in 2021 de Donders-Binkhorst prijs. In dit onderzoek werd o.a. vastgesteld hoe vaak en hoe ernstig de slechtziendheid is van PXE patiënten. Daarnaast werd het natuurlijk beloop van de retinale afwijkingen vastgesteld gedurende het leven. We hebben vastgesteld dat een specifiek gedeelte van het netvlies aanleg lijkt te hebben voor de verkalking en dat binnen dit gebied de verkalking langzaam toeneemt. Tot nu toe bestond er geen manier om specifiek deze verkalking te meten. Wij hebben een nieuwe techniek ontwikkeld waarbij met behulp van de OCT scan de reflectiviteit van de verkalking gekwantificeerd kan worden. Deze techniek wordt verder ontwikkeld en getest in het nieuwe onderzoek.

Daarnaast onderzoeken we de oorzaak en behandeling van een specifieke ontstekingsreactie rondom breuklijnen in het netvlies. Dit komt regelmatig voor bij PXE patiënten, maar zou ook bij andere netvlies aandoeningen een rol kunnen spelen. Wij onderzoeken o.a. in het bloed naar ontstekingsfactoren.

2022

Ontsteking en lymfklierkanker van de oogkas: nieuwe diagnostische technieken

Het Non-Hodgkin Orbita lymfoom (NHOL) is de meest voorkomende vorm van kanker in de oogkas bij volwassenen. Het aantal nieuwe gevallen is ongeveer 2 per 100.000 inwoners. In het UMC zien we ongeveer 20 nieuwe patiënten met een NHOL per jaar. Deze ziekte kan een slechte prognose hebben, daarom is tijdige diagnose en behandeling van groot belang. De klinische verschijnselen en de beelden op MRI en CT komen veelal overeen met die van orbitale inflammatie(OI)), een ontsteking in de oogkas. Dit is een aandoening, waarvan het voorkomen niet helemaal bekend is maar in het UMCU zien we ongeveer 50 patiënten met een OI per jaar. Hoewel goedaardige, kan deze aandoening veel impact hebben op de patiënt. De behandeling is met steroïden (een ontstekingsremmer), echter een deel van de patiënten reageert niet goed op deze behandeling of heeft steeds terugkerende klachten waardoor de behandeling lang duurt en er veel bijwerkingen optreden. Ook kunnen er restverschijnselen ontstaan zoals dubbelzien, pijn soms zelfs visusverlies.
De diagnose NHOL of OI wordt gesteld aan de hand van de symptomen, de verschijnselen en de radiologische beelden. De gouden standaard is het weefselonderzoek van een chirurgische biopt. Een biopt kan soms moeilijk zijn en niet zonder gevaar voor de omliggende structuren en soms zelfs onmogelijk vanwege localisatie helemaal achter in de oogkas. Dit kan tot gevolg hebben dat de diagnose en dus ook de behandeling ernstige vertraging oplopen.

Er is grote behoefte aan een minimaal invasieve test die een onderscheid kan maken tussen NHOL en OI zodat de patiënt eerder en op de juiste manier behandeld kan worden.
Daarbij is het van groot belang om bij patiënten met een OI op bij te kunnen voorspellen welke van hen goed op steroïden zullen reageren en welke niet, zodat er al vroeg met andere ontstekingsremmers gestart kan worden en er bijwerkingen en een lange ziekteduur voorkomen kunnen worden.

Doelstelling van het onderzoek
1) Ontwikkelen van een minimaal invasieve test in traanvocht te ontwikkelen die de differentatie tussen NHOL en OI makkelijker maakt.
2 ) Ontwikkelen van een “methylatie classificatie systeem” in weefsel biopten. Methylatie is een biologisch proces aan het. Doordat dit methylatie profiel zo specifiek is kan het fungeren als een tumor specifieke vingerafdruk waarmee de tumor geïdentificeerd kan worden, met name als dat op basis van histologie lastig is.
Het doel hiervan is om op weefselonderzoek nog een beter onderscheid te kunnen maken tussen NHOL en OI. Daarnaast hopen we een onderscheid te vinden tussen OI patiënten die goed reageren op prednison, patiënten die slecht reageren en patiënten die prednison afhankelijk worden.

OnderzoeksopzetIn dit prospectieve onderzoek zal bij alle nieuwe patiënten met NHOL of OI, die nog geen behandeling hebben ondergaan traanvocht worden afgenomen.
De hoeveelheid traanvocht wordt vaak routinematig gemeten bij patiënten met een oogaandoening met behulp van de zogenaamde Schirmer test. Hierbij wordt een klein filtreerpapiertje in het onderste ooglid geplaatst. Dit traanvocht onderzoeken we op ontstekingsstoffen en DNA. De bevindingen zullen vergeleken worden tussen de 2 aandoeningen.
Verder zal op bestaande biopten van patiënten met NHOL en OI onderzoek gedaan worden naar het methylatie profiel, en een correlatie met behandeling met steroiden worden onderzocht.

Dr Kalmann - 2022

Histologie en OCT scans van ogen met Pseudoxanthoma Elasticum

Onderzoek uitgevoerd door Dr. Sara Risseeuw, onder leiding van Dr. Redmer van Leeuwen en Dr. J. Ossewaarde-van Norel

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is een zeldzame genetische aandoening waarbij afwijkende verkalkingen ontstaan in huid, bloedvaten en netvlies. Dit laatste leidt in veel gevallen tot een maculadegeneratie en ernstige slechtziendheid. In het UMC Utrecht is een Expertisecentrum PXE opgericht, waar vanuit het hele land patiënten naar worden verwezen en waar uniek wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt.
Afgelopen jaren hebben een aantal patiënten met PXE hun lichaam ter beschikking gesteld voor wetenschappelijk onderzoek. Hierdoor konden wij beschikken over post-mortem ogen met PXE. In samenwerking met professor Bergen, Amsterdam UMC, en dr Lengyel, Queens University Belfast, United Kingdom, hebben we deze PXE ogen histologisch kunnen onderzoeken. Dit heeft uniek inzicht gegeven in de lokalisatie en samenstelling van de verkalking.
Daarnaast hebben we onderzocht of we veranderingen in de tijd kunnen vaststellen van de hyperreflectiviteit op OCT scans van PXE patiënten. Het blijkt dat de gemiddelde waarde toeneemt over een periode van 1-2 jaar, maar dat er nog veel variatie is bij individuele metingen. De techniek en apparatuur zal verder verbeterd moeten worden om met grotere nauwkeurigheid deze meting te doen, zodat ook per patiënt progressie van de ziekte kan worden vastgesteld.

2020

Vaatschade in en buiten het oog bij kinderen met uveitis - Dr. V. Koopman-Kalinina Ayuso, C.V. Kouwenberg, dr. J. Kuiper, dr. J. Westerink en prof. dr. de Boer, UMC Utrecht

Kinderuveitis is een invaliderende en moeilijk behandelbare inwendige oogziekte, welke kan leiden tot permanent visusverlies bij 1/3 van de kinderen met uveitis. Deze slecht begrepen ontstekingsziekte kan vele oorzaken hebben, die echter ondanks uitgebreid onderzoek vaak onbekend blijven. Het feit dat deze patiënten vaak ernstige ontstekingen en/of lekkage van bloedvaten in het netvlies hebben, wekt de suggestie dat de bloedvaten elders in het lichaam ook afwijkend kunnen zijn. Deze systemische afwijkingen van het vaatsysteem bij kinderuveitis zijn nog niet eerder onderzocht. Daarom richt dit onderzoek zich op het in kaart brengen van de gezondheid van het vasculair systeem bij kinderen met uveitis. Dit geschiedt middels een holistische aanpak op meerdere niveaus. Zowel de uiterlijke kenmerken als de functie van de kleinste bloedvaten binnenin en buiten het oog worden bestudeerd, en aan de kenmerken van uveitis en de toegepaste behandeling gerelateerd. Tevens wordt een breed panel van biologische factoren die vaatfunctie beïnvloeden (vasculaire biomarkers) geanalyseerd middels zeer precieze O-link technologie in reeds beschikbaar bloed- en oogvochtmateriaal. Dit biologische materiaal is afkomstig van de biobank van het UMC Utrecht, en van een centrum voor kinderuveitis in Rusland, Moskou (Helmholtz ooginstituut), welke zal dienen als replicatiegroep. Dit onderzoek zal ons begrip van de ontstaanswijze en systemische impact bij kinderen met uveitis verbreden. Uiteindelijk zal het ons helpen om de therapeutische strategie steeds te verbeteren leidend tot de best mogelijke oogheelkundige en systemische uitkomst.

Update mei 2021
Het onderzoek is halverwege 2020 van start gegaan. Inmiddels doen er meer dan 100 kinderen mee aan het onderzoek. Deze kinderen hebben naast het standaard oogheelkundig onderzoek ook een nagelriemonderzoek gehad. Dit is een pijnloos en snel onderzoek waarbij er foto’s gemaakt worden van de kleinste bloedvaten bij de nagelriem. Het onderzoeksteam is momenteel bezig om deze foto’s te analyseren. Het doel is om uiteindelijk rond de 175 kinderen te meten. Wij verwachten begin 2022 de eerste resultaten van het onderzoek te kunnen delen.

Mei 2021

Multimodal imaging in centrale multifocale choroïditis. - Dr. Ossewaarde-van Norel, Oogarts UMC Utrecht

Centrale multifocale choroïditis (MFC) is een ernstige vorm van een niet-infectieuze inwendige oogontsteking (uveïtis) die vooral bij jonge bijziende vrouwen voorkomt en leidt tot littekenvorming in en rond de gele vlek. Het doel van het onderzoek is om enerzijds beeldkenmerken te vinden die het natuurlijk beloop en het gezichtsvermogen kunnen voorspellen. Door indicatoren van verschillende soorten scantechnieken te combineren willen we een classificatie systeem op zetten die gerelateerd is aan de visuele prognose. Deze classificatie kan gebruikt worden om de afweging te maken om wel of geen preventieve afweerremmende medicatie te starten. Anderzijds willen we beeldkenmerken vinden die op basis van de niet-invasieve scanmethodes (de OCT en de OCT-angiografie) betrouwbaar onderscheid kunnen maken tussen ontsteking en vaatnieuwvorming, waardoor in de toekomst hopelijk minder vaak invasief onderzoek (fluorescentie-angiografie) gedaan hoeft te worden, dat belastend kan zijn en tijdsvertragend. Hiermee wordt tevens voorkomen dat patiënten onnodig een behandeling krijgen voor een vaatnieuwvorming zonder dat deze er daadwerkelijk is.

September 2020

Op weg naar een nieuwe behandeling van herpes simplex ooginfecties door middel van CRISPR/Cas technologie

Dit onderzoeksproject is gefinancierd door de Dr. F.P. Fischer Stichting en uitgevoerd door Dr. Robert Jan Lebbink, Dr. Ferdy van Diemen en Prof. Dr. Emmanuel Wiertz van de afdeling Medische Microbiologie en Prof. Dr. Saskia Imhof, Prof. Dr. Joke de Boer en Dr. Robert Wisse van de afdeling Oogheelkunde van het UMC Utrecht.

HSV-1: een levenslange vijand
Dit onderzoek heeft betrekking op een nieuwe behandeling van ooginfecties, veroorzaakt door het herpes simplex virus type 1 (HSV-1). HSV-1 is een herpesvirus; deze virussen veroorzaken een levenslange infectie van hun ‘gastheer’. Herpesinfecties worden gekenmerkt door rustende, latente fases, afgewisseld door reactivaties; het virus wordt dan weer actief en gaat zich opnieuw vermeerderen. HSV-1 houdt zich levenslang schuil in zenuwcellen; vandaar migreert het virus van tijd tot tijd terug naar bijvoorbeeld de lip. Zo ontstaat een koortslip. Het virus kan ook reactiveren in het hoornvlies van het oog. Door de steeds weer opflikkerende ontsteking wordt het hoornvlies op den duur ondoorzichtig; uiteindelijk kan de infectie leiden tot zeer pijnlijke zweren en blindheid.

Tegen HSV-1 is geen kruid gewassen
Op dit moment is geen effectieve therapie tegen HSV-1 beschikbaar. De gebruikelijke geneesmiddelen zijn niet in staat om de gastheer van het virus te verlossen; zij remmen alleen de reactivaties. Doordat deze remming onvolledig is, kunnen deze geneesmiddelen de chronische ontsteking van het hoornvlies niet voorkomen. Daarnaast kan het virus resistent worden tegen deze geneesmiddelen. Uiteindelijk kan een hoornvliestransplantatie noodzakelijk zijn. Maar ook het nieuwe hoornvlies kan weer ten prooi vallen aan het virus; dat blijft immers levenslang in het lichaam aanwezig en kan het nieuwe hoornvlies opnieuw infecteren.

HSV-1 weet aan het afweersysteem te ontsnappen
De levenslange infectie met HSV-1 heeft verschillende oorzaken. Het virus is in staat zijn erfelijke materiaal, DNA, door te geven aan dochtercellen. Verder houdt het latente virus zich op in zenuwcellen in ons brein. Daar kan ons afweersysteem niet goed bij. Het virus houdt zich schuil binnen in de cel, waardoor het onbereikbaar is voor antilichamen in het bloed. Naast antilichamen beschikt ons afweersysteem over cellen, zogenaamde Tlymfocyten, die gespecialiseerd zijn in de bestrijding van virussen die zich in cellen bevinden. Maar het virus beschikt over moleculen die op vernuftige wijze ervoor zorgen dat deze Tlymfocyten de geïnfecteerde cellen niet kunnen herkennen. Het virus kan zich dus ongezien schuilhouden en steeds weer reactiveren, met alle schade van dien.

CRISPR/Cas, een revolutie in het biomedisch onderzoek, biedt nieuwe aanknopingspunten voor de bestrijding van HSV-1
De revolutionaire CRISPR/Cas-technologie biedt wellicht nieuwe mogelijkheden om HSV-1 te bestrijden. CRISPR/Cas is een soort afweersysteem dat bacteriën gebruiken om virussen te bestrijden (bacteriën kunnen ook worden geïnfecteerd door virussen: zogenaamde bacteriofagen). Bij dit systeem wordt een enzym, Cas, naar het erfelijke materiaal (het DNA) 2 van het bacterievirus gedirigeerd, waarna dit DNA wordt stuk geknipt. Wij hebben onderzocht of het CRISPR/Cas-systeem zodanig kan worden geherprogrammeerd, dat het Cas-enzym het DNA van herpesvirussen kan knippen. De hypothese is dat herpesvirussen op deze wijze kunnen worden geïnactiveerd. Onze experimenten hebben laten zien dat dit inderdaad mogelijk is. Bepaalde delen van het HSV-1 DNA blijken gevoelig te zijn voor het Cas-enzym. Als het DNA op één plaats wordt geknipt blijkt het HSV-1 zich te kunnen herstellen, maar als het DNA op twee plaatsen wordt geknipt, blijkt het virus te kunnen worden geïnactiveerd. Deze benadering blijkt niet alleen te werken voor HSV-1; ook andere herpesvirussen blijken gevoelig te zijn voor CRISPR/Cas. Dat geldt voor het kankerveroorzakende Epstein-Barr virus (EBV) en het humaan cytomegalovirus (HCMV), dat o.a. ernstige afwijkingen veroorzaakt bij ongeboren kinderen. De resultaten van dit onderzoek zijn gepubliceerd in een vaktijdschrift, PLOS Pathogens. Het artikel is een van de meest gelezen publicaties uit het betreffende jaar; de resultaten van het onderzoek hebben ook veel aandacht gekregen in de media, zie hieronder.

Er is proof-of-principle, maar hoe nu verder?
In vervolgexperimenten hebben we deze nieuwe benadering vergeleken met de gangbare behandeling met virusremmers. Uit deze experimenten blijkt dat CRISPR/Cas9 beter in staat is HSV-1 infecties tegen te gaan dan de bestaande geneesmiddelen; daarnaast blijkt resistentie minder vaak voor te komen. Bij deze experimenten is gebruik gemaakt van virussen die van patiënten afkomstig zijn. Deze resultaten laten zien dat CRISPR/Cas mogelijkheden biedt voor de behandeling van infecties met HSV-1. De doelwitten voor het Cas-enzym in het virus-DNA zijn tot nu toe op goed geluk gekozen. De vraag is of dit wel de beste doelwitten zijn, aangezien deze niet bereikbaar blijken in het latente virus. Juist het latente virus wil je bestrijden: dan kun je het virus uitroeien en toekomstige reactivaties voorkomen. Om in het virus-DNA effectieve targets te identificeren die ook in het latente virus beschikbaar zijn, is vervolgonderzoek nodig. Daarnaast moet worden uitgezocht hoe het CRISPR/Cas effectief in de HSV-1-geïnfecteerde cellen kan worden afgeleverd. Hiervoor moet een dragervirus worden ontwikkeld, dat als een soort kruiwagen het CRISPR/Cas in de juiste cellen kan afleveren. Ook hiervoor is vervolgonderzoek nodig.

Voor vervolgonderzoek is nieuwe financiering nodig
Het beschreven onderzoek is mogelijk gemaakt door de genereuze financiële steun van de Dr. F.P. Fischer Stichting. Mocht u dit project financieel willen ondersteunen, dan zijn uw donaties van harte welkom. Steun hier.

Bekijk hier de film over dit onderzoek.

Publicatie:
De publicatie in PLOS Pathogens is te vinden via
http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371%2Fjournal.ppat.1005701

Reacties in de media:

• http://www.nporadio1.nl/homepage/475-herpes-te-lijf-met-genetisch-superwapen
• www.the-scientist.com: "CRISPR Combats Herpes | The Scientist Magazine®"
• Susan Scutti, CNN: "Gene-editing shows promise against herpes " 07 Jul, 2016
• Digital Journal: "Gene editing could rid you of herpes" 07 Jul, 2016
• Speaking of Medicine: "CRISPR Puts Up a Fight Against Persistent Herpesviruses: A Short Animation | Speaking of Medicine"
• www.genomeweb.com: "CRISPR Strategy for Herpesviruses" 01 Jul, 2016
• ParentHerald: "Herpes Virus Could be Destroyed Through The Help of Gene Editing " 01 Jul, 2016
• www.newscientist.com: "Gene editing could destroy herpes viruses living inside you " 30 Jun, 2016
• Medical News Today: "Herpesviruses could be eradicated with gene-editing technique" 01 Jul, 2016

Oogheelkundige gevolgen van Pseudoxanthoma Elasticum

Onderzoek uitgevoerd door Dr. Sara Risseeuw, onder leiding van Dr. Redmer van Leeuwen en Dr. J. Ossewaarde-van Norel

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is een zeldzame genetische aandoening waarbij afwijkende verkalkingen ontstaan in huid, bloedvaten en netvlies. Dit laatste leidt in veel gevallen tot een maculadegeneratie en ernstige slechtziendheid. In het UMC Utrecht is een Expertisecentrum PXE opgericht, waar vanuit het hele land patiënten naar worden verwezen en waar uniek wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt.
In dit onderzoek zijn diverse oogheelkundige aspecten van PXE bestudeerd. Allereerst is bepaald wat de gezichtsscherpte is van PXE patiënten van jong tot oud. Hieruit bleek dat van alle patiënten ouder dan 50 jaar 37% tweezijdig slechtziend is en 15% maatschappelijk blind. Verder hebben we onderzocht of verkalking van de bloedvaten ook invloed heeft op het vaatvlies in het oog. Dit bleek niet het geval te zijn. De verdunning van het vaatvlies bij PXE moet verklaard worden door lokale verkalking van het membraan van Bruch.
Dankzij onze grote groep jonge PXE patiënten hebben we het ontstaan van deze verkalking gedurende het leven kunnen vaststellen. We vonden dat een specifiek gedeelte van het netvlies aanleg lijkt te hebben voor de verkalking en dat binnen dit gebied de verkalking langzaam toeneemt. Tot nu toe bestond er geen manier om specifiek deze verkalking te meten. Wij hebben een nieuwe techniek ontwikkeld waarbij met behulp van de OCT scan de reflectiviteit van de verkalking gekwantificeerd kan worden. Deze techniek moet verder ontwikkeld worden, maar biedt op termijn de mogelijkheid om de ernst van de ziekte te voorspellen en bovendien om potentieel therapeutische effect van nieuwe geneesmiddelen te onderzoeken.

2018

Moleculaire classificatie en bloedtest differentiatie van non-Hodgkin orbitale lymfoom en non-specifieke orbitale inflammatie Dr. R. Kalmann, Oogarts UMC Utrecht

Oogkas lymfoom is de meest voorkomende vorm van kanker in de oogkas bij volwassenen. Oogkas lymfoom is een potentieel dodelijke ziekte, daarom is een vroege diagnose van essentieel belang. Regelmatig is het voor de oogarts niet duidelijk of er sprake is van oogkas lymfoom of een (minder ernstige) oogkas-ontsteking, de zogenaamde (non-specifieke) orbitale inflammatie. Het zijn aandoeningen die klinisch moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. De uiteindelijke diagnose wordt momenteel gesteld door het afnemen van een biopt uit de oogkas. Helaas is dit door de ligging in de oogkas soms niet mogelijk of kunnen er ernstige complicaties ontstaan. Daarbij is de uitslag bij een deel van de biopten niet eenduidig. Vanuit de kliniek is er een vraag naar een nauwkeurige test, waarbij idealiter niet altijd biopten hoeven worden afgenomen, maar ook gebruik kan worden gemaakt van een bloedtest. Uit ander onderzoek dat niet is gericht op de oogkas, is bekend dat verschil in aanwezigheid van specifieke kleine deeltjes, zogenaamde ‘microRNAs’, goed onderscheid kan maken tussen vormen van kanker en ontsteking. Met dit onderzoek willen we een bloedtest ontwikkelen voor het onderscheiden van oogkas lymfomen en ontsteking.

2018

Hoornvliestransplanatie door ultra-dunne DSAEK: dunnere transplantaten, betere visus?

De standaard behandeling bij patiënten die een hoornvliestransplantatie moeten ondergaan ten gevolge van een afwijking van het achterste gedeelte van het hoornvlies, is een techniek waarbij alleen dit achterste deel vervangen wordt (de zogenaamde DSAEK, in het Engels Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty genoemd). Er zijn ontwikkelingen gaande om het donorhoornvlies zo dun mogelijk te maken (ultra-dun). Naar verwachting levert dit na de operatie een sneller en beter herstel van het zicht op. In onze wetenschappelijke studie die mede door de Dr. F.P. Fischer-Stichting wordt gefinancierd, onderzoeken wij of dit zo is.

26 november 2013

Applications and advantages f corneal crosslinking for treatment of keratoconus

Keratoconus is een verdunning en verzwakking van het hoornvlies en kan leiden tot slechtziendheid en uiteindelijk tot een hoornvliestransplantatie. Een vrij nieuwe behandeling om de toename van keratoconus te stoppen is corneal crosslinking (CXL). Deze behandelmethode wordt sinds 7 jaar in Nederland toegepast en er is nog veel onbekend: is het CXL effect anders bij dunnere hoornvliezen? Is CXL net zo veilig in kinderen < 18 jaar? Welke patiënten lopen meer of minder risico op een complicatie na de behandeling? Mede door financiering van de Fischer Stichting kunnen wij onderzoek doen naar CXL en hopen wij antwoord te krijgen op deze vragen.

Link naar de hoornvlies patiënten vereniging:
www.oogvooru.nl

Link naar Pubmed met recente publicaties over onderzoek naar crosslinking:
www.ncbi.nlm.nih.gov

25 november 2013

Anterior segment optical coherence tomography in herpetic stromal keratitis

Herpesontstekingen van de cornea zijn niet altijd gemakkelijk klinisch vast te stellen, daarom zou een objectief meetapparaat een toegevoegde waarde kunnen hebben. Herpes ontstekingen gaan namelijk gepaard met een verdikking van het hoornvlies die niet altijd zichtbaar is met het blote oog, vooral niet wanneer er littekens zijn van eerdere ontstekingen. De visante OCT is een nieuw apparaat die gebruikt wordt voor verschillende ziektebeelden, maar nog niet voor herpes ontstekingen van het hoornvlies. Deze apparatuur geeft op 10 micrometer nauwkeurig de hoornvlies dikte weer op verschillende plekken. Het doel van dit onderzoek is bepalen of er een meetbaar verschil is in hoornvliesdikte tussen het ontstoken en het niet ontstoken hoornvlies. In de toekomst hopen we hiermee het over- en onderbehandelen van hoornvliesontstekingen te voorkomen.

9 december 2013

Project: Pentacon-trial

De afdeling Oogheelkunde van het UMC Urecht is een bovenregionaal verwijscentrum voor hoornvliesziekten, in het bijzonder keratoconus en immunologisch afwijkingen. Wij doen onder andere onderzoek naar de chirurgische behandeling van keratoconus. Bij een keratoconus verandert de vorm van het hoornvlies, en in gevorderde stadia kunnen littekens ontstaan. Bij deze patiënten kan een hoornvliestransplantatie uitkomst bieden. In onze studie vergelijken wij twee transplantatie technieken op het gebied van veiligheid en effectiviteit. Momenteel is dit onderzoek lopend.

4 december 2013

Macular and retinal disease; anatomic and functional recovery after treatment

Binnen dit project wordt gewerkt aan twee onderzoeken. Ten eerste bestuderen we het functionele resultaat van operaties aan een macula pucker (littekenvorming over de gele vlek). Daarnaast proberen we aan de hand van anatomische kenmerken voor de operatie te voorspellen wat het resultaat voor een specifieke patiënt zal zijn. Het tweede onderzoek betreft een tot nu toe onbegrepen ernstige daling van gezichtsscherpte na het gebruik van olie bij een netvliesloslating. We bepalen hoe vaak dit voorkomt, wat de precieze kenmerken zijn en wat de oorzaak zou kunnen zijn.

Nadere informatie kunt u vinden op de website:
http://www.umcutrecht.nl/subsite/researchsurgerydivision/Departments/Ophthalmology/Research-Lines/

25 november 2013

Uveitis

De rol van Coxiella burnetii bij idiopatische uveitis.
De Q-koorts epidemie in Nederland van medio 2007 tot en met 2010 bood een unieke gelegenheid om de rol van Coxiella burnetii, de verwekker van Q-koorts, bij idiopathische uveitis nader te bestuderen met behulp van PCR en een nieuw op te zetten Goldmann-Witmer coefficient analyse om intraoculaire antistofproductie vast te stellen. Patiënten werden geïncludeerd op basis van hun adres en de aanwezigheid van een idiopathische uveitis waarbij de meest voorkomende verwekkers door middel van oogvochtanalyse waren uitgesloten. Gepaarde oogvochten en sera van 11 patiënten werden geanalyseerd met PCR en GWC. Alhoewel intraoculair IgG tegen C. Burnetii gedetecteerd werd, had geen van de patiënten een positieve GWC. Ook waren alle PCRs negatief. Deze data in combinatie met bestaande literatuur over Q-koorts uveitis leidde tot onze conclusie dat intraoculaire infecties veroorzaakt door C. burnetii onwaarschijnlijk zijn.

Parvovirus B19 GWC analyse.
Om de rol van parvovirus B19 (B19V) bij anterieure uveitis (AU) te onderzoeken, hebben wij de lokale antistofproductie met behulp van een Goldmann-Witmer coefficient test bepaald in oogvochten van 50 volwassenen met een onverklaarde AU. In vier van deze patiënten werd lokale antistofproductie gevonden. Twee van deze patiënten bleken juveniele idiopathische artritis (JIA) te hebben en één patiënt had schouderklachten. Vervolgens hebben wij de oogvochten van kinderen met JIA, met chronische anterior uveitis (CAU), met intermediaire (IU) of posterieure uveitis (PU) en kinderen zonder intraoculaire ontsteking met de GWC bepaling onderzocht. Zevenenzestig procent van de kinderen met JIA, 50% van de kinderen met CAU, 10% van de kinderen met een andere uveitisentiteit en geen van de non-inflammatoire controles hadden een positieve B19V GWC. Lokale antistofproductie was significant hoger in kinderen met JIA-geassocieerde uveitis ten opzichte van kinderen met IU of PU (P = .036, Fisher exact) en kinderen zonder uveitis (P = .045, Fisher exact), maar niet ten opzichte van kinderen met CAU. Deze data suggereren dat parvovirus B19 een rol speelt bij de pathogenese van JIA-geassocieerde uveitis. Verder onderzoek is nodig om te bepalen wat deze associatie precies inhoudt.

Identificatie van nieuwe pathogenen in oogvochten van patiënten met uveitis.
Deze resultaten zijn beschreven in “de Groot-Mijnes et al., Identification of new pathogens in the intraocular fluid of patients with uveitis. Am J Ophthalmol 2010; 150(5):628-636” (PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20691420). Dit artikel is bekroond met de derde prijs van de clinical uveitis research awards van de EUPIA (zie bijlage). Daarnaast heeft Dr. Russel van Gelder over dit artikel een lovend commentaar geschreven in hetzelfde issue van the American Journal of Ophthalmology (PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21036206)

Pathogenese van HIV-uveitis
Eerder hebben wij een HIV-positieve patiënt beschreven met een anterior uveitis die door HIV zelf werd veroorzaakt. Deze observatie suggereert, dat HIV in staat is in het oog te repliceren in infiltrerende immuuncellen en/of in oogresidente cellen. Hierop hebben wij paraffine-ingebedde coupes van een heel donoroog gekleurd met antilichamen gericht tegen de receptor, CD4, en de twee coreceptoren, CXCR4 en CCR5, van HIV. De data lieten zien, dat alle drie de eiwitten in met name het iris en corpus ciliare pigmentepitheel voorkwamen en in mindere mate in het retina pigmentepitheel. Deze data zijn deels bevestigd in een donoroog van een tweede individu. Ook hebben wij CD4 expressie aangetoond in retina pigment epitheel cellijnen met behulp van mRNA and FACS analyse. Om infectie van HIV in oogresidente cellen te bestuderen hebben wij primaire iris pigmentepitheel cellen afkomstig van een donor succesvol in kweek gebracht en die vervolgens geprobeerd te infecteren met HIV. Helaas hebben wij geen productieve infectie van HIV aan kunnen tonen. Verder onderzoek is nodig om vast te stellen of HIV al dan niet in staat is om een productieve infectie in oogresidente cellen te bewerkstelligen.

Diagnostiek van oculaire syfilis.
Om de diagnostiek naar ocularie syfilis te verbeteren hebben wij eerder een Treponema pallidum PCR op oogvocht opgezet. Daarnaast wilden wij onderzoeken of het mogelijk is om met behulp van treponemale (Treponema Pallidum Partikel Agglutinatie; TPPA) en niet-treponemale (Veneral Diseases Research Laboratory; VDRL) testen op oogvocht oculaire syfilis te diagnosticeren. Hiertoe zijn oogvocht/serum paren van patiënten met een bewezen oculaire syfilis en patiënten met een onverklaarde uveitis en positieve serum TPPA, geanalyseerd met de treponemale TPPA test. In de oogvochten van patiënten uit beide groepen werden antistoffen tegen T. Pallidum gevonden, maar in geen van deze patiënten werd een positieve Goldmann-Witmer coefficient (GWC), wat lokale antistofproductie aangeeft, gevonden. In alle gevallen waren de serum TPPA titers zeer hoog, evenals de IgG totaal concentratie in het oogvocht. Mogelijk wordt hierdoor een positieve GWC gemaskeerd. Intussen hebben wij de eerste patiënt met oculaire syfilis geïdentificeerd die een positieve Treponema GWC had.
Daarnaast is onderzocht of de Veneral Disease Research Laboratory (VDRL) bepaling, in analogie met neurolues, geschikt is voor de diagnose van oculair syfilis. Hiertoe werden de oogvochten van patiënten met een bewezen oculaire syfilis en patiënten verdacht van oculaire syfilis geanalyseerd met de VDRL bepaling. Ook werden de oogvochten van patiënten met een bewezen infectieuze uveitis op basis van HSV, VZV of Toxoplasma geanalyseerd. In geen geval werd een positief resultaat gevonden.
Deze data tonen dat de GWC bepaling in principe een bijdrage kan leveren aan de diagnose van oculaire syfilis en dus klinisch relevant zou kunnen zijn. Voor de VDRL bepaling moet dit nog blijken door meer patiënten met een bewezen oculaire syfilis te testen. Verdere analyse van deze testen is noodzakelijk om de klinische gevoeligheid vast te stellen.

Eiwitprofilering van oogvochten van patiënten met infectieuze en niet-infectieuze binnenoogontsteking met behulp van Selditof.
Uveïtis en endofthalmitis zijn beide ontstekingsreacties. Daarom zullen zich in het voorste oogkamervocht en het glasvocht van patiënten met deze aandoeningen ontstekingsmediatoren en andere al dan niet pathogeen-specifieke eiwitten bevinden. De ProteinChip System 4000 (Cyphergen) is een systeem gebaseerd op Surface Enhanced Laser Desorption/Ionisation (SELDI)-time of flight (tof). Deze proteomics technologie is ontwikkeld om eiwit-biomarkers te identificeren en te implementeren voor diagnostische en onderzoeksdoeleinden en is uitermate geschikt voor high-throughput onderzoek in microvolumina. Eerder hebben wij hebben wij een bijdrage geleverd in het project naar biomarkers voor juveniele idiopathische artritis. Deze data zijn gepubliceerd in “Kalinina Ayuso et al. Intraocular biomarker identification in uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Invest. Ophthalmol Vis Sci 2013; 54:3709-3720” (PubMed : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23633652).
Ook zijn wij nauw betrokken bij de biomarker analyse van glasvochten van patienten met post-operatieve endoftalmitis. Daarnaast zijn wij bezig met de de SELDI-tof data analyse van 600 gepaarde voorste oogkamervochten en sera van patiënten met verschillende uveitis entiteiten.

Samenvatting
Uveïtis is een ontsteking van het binnenoog. Bij circa 20% van de patiënten ligt hieraan een systemische aandoening ten grondslag en in ongeveer 30% van de gevallen kan worden aangetoond, dat de uveitis door een infectie wordt veroorzaakt. Echter, bij 50% van de patiënten met uveitis is de oorzaak nog onbekend. Het is in deze groep patiënten van groot belang dat onderscheid gemaakt kan worden tussen een infectieuze en een niet-infectieuze oorzaak van de ziekte. Immers, de behandeling van deze beide vormen is geheel verschillend. Het doel van dit project is om met gebruikmaking van de oogvochten van patiënten verdacht van infectieuze uveitis te zoeken naar nieuwe pathogenen die een rol spelen bij infectieuze uveitis en de rol van deze nieuwe en van reeds bekende veroorzakers van uveitis nader te bestuderen.
Onderwerpen:

• De rol van Coxiella burnetii bij idiopatische uveitis.
• Parvovirus B19 GWC analyse.
• Identificatie van nieuwe pathogenen in oogvochten van patiënten met uveitis.
• Pathogenese van HIV-uveitis
• Diagnostiek van oculaire syfilis.
• Eiwitprofilering van oogvochten van patiënten met infectieuze en niet-infectieuze binnenoogontsteking met behulp van Selditof.

Uveitis op jonge leeftijd

Uveitis kan al op hele jonge leeftijd ontstaan, soms zelfs al direct na de geboorte. Bij deze jonge kinderen wordt de oorzaak mede gezocht in een aangeboren infectie. Van een aantal verwekkers is bekend dat ze aangeboren netvliesafwijkingen kunnen veroorzaken die bovendien op latere leeftijd opnieuw kunnen opspelen. Toxoplasmose is hiervan de meest bekende maar dit fenomeen is ook beschreven voor cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV) en rubellavirus.

Dit onderzoeksproject is er op gericht om meer inzicht te krijgen in de rol van virussen in de pathogenese van uveitis op de kinderleeftijd.

We onderzochten van 345 nieuwe uveitis patiënten (die jonger waren 18 jaar) de uitkomsten van aanvullende diagnostische tests zoals serologie en voorste oogkamervocht. We vonden dat bij 17% van alle kinderen een infectieuze oorzaak van de uveitis. De resultaten van de diagnostische testen en de waarde ervan werden geanalyseerd en in een wetenschappelijk artikel beschreven dat het komend jaar gepubliceerd gaat worden

Met een ander deel van ons onderzoek willen we bij kinderen met uveitis die jonger zijn dan 5 jaar het bloed onderzoeken dat bij alle Nederlandse kinderen voor de hielprikscreening wordt afgenomen. Het restant van bloed afkomstig van de hielprikscreening wordt 5 jaar bewaard op het RIVM en kan met schriftelijke toestemming van de ouders opgevraagd worden voor diagnostische doeleinden.
In dit bloed hebben wij inmiddels bij een aantal kinderen met uveitis een aangeboren infectie kunnen vaststellen.

Een andere oorzaak van uveitis op de kinderleeftijd is het Tubulo-Insterstitїtiële Nefritis en Uveitis (TINU) syndroom. Dit is een aandoening waarbij er zowel sprake is van uveitis als van een acute nierontsteking (interstitiele nefritis). De nierontsteking verloopt meestal mild en gaat vanzelf over terwijl de uveitis chronisch wordt en vaak ernstig verloopt. De oorzaak van TINU is onbekend, maar ook bij deze aandoening wordt gedacht aan virusinfecties in het ontstaansmechanisme.
Doel van het onderzoek is om te onderzoeken wat een goede en werkbare screeningsmethode is voor TINU, hoe vaak TINU voorkomt binnen de uveitis populatie, wat de oogheelkundige kenmerken zijn en of er een virale oorzaak achterhaald kan worden, onder andere door onderzoek van serum en urine.

Tenslotte willen we de inzichten in onbekende vormen van infectieuze uveitis uitbreiden door onderzoek bij kinderen met een verminderde afweer. Deze groep kinderen is gevoeliger voor virale infecties. Het betreft een onderzoek bij kinderen die een beenmergtransplantatie ondergaan vanwege een kwaadaardige aandoening of een stofwisselingsziekte. Veel van deze kinderen ontwikkelen na hun beenmergtransplantatie een virus infectie met het humaan herpesvirus type 6, Cytomegalovirus Epstein-Barr virus of adenovirus. Veel van deze virussen kunnen ook uveitis veroorzaken en deze kan tot blindheid leiden. We hebben daarom alle kinderen na de beenmergtransplantatie gedurende een jaar onderzocht op oogafwijkingen. Deze gegevens zijn geanalyseerd e er is een artikel over gepubliceerd; “Prospective study on ocular complications in children within 1 year after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)” in 2013 in Archives of Ophthalmology.

Door middel van deze wetenschappelijke onderzoeken hopen we meer inzicht te krijgen in de rol van virussen als oorzaak van uveitis op kinderleeftijd. Hierdoor kan de uveitis effectiever behandeld worden en eventuele blindheid voorkomen worden.

18 december 2013

Birdshot chorioretinopathie

Birdshot chorioretinopathie (BSCR) is een zeldzame oogontsteking die kan leiden tot blindheid waaraan ongeveer 200 patiënten in Nederland lijden. De aandoening wordt gekenmerkt door verlies van pigment uit het vaatvlies (ook wel choroid genoemd) en het netvlies (ook wel retina genoemd) die lijken op het patroon van een schot hagel (“birdshot”). Bijzonder is dat vrijwel alle patiënten het HLA-A29 antigen dragen. De rol van HLA-A29 in het ontstaan van de ziekte is onbekend. Mogelijk is HLA-A29 betrokken bij het presenteren van lichaamseigen (oog)eiwitten aan de T cellen van het afweersysteem. Dit leidt tot weefselschade in het oog en vermindering van het zicht. BSCR wordt dan ook aangemerkt als een zogeheten auto-immuunziekte: het immuunsysteem ziet lichaamseigen weefsel als “vreemd”. Hoewel HLA-A29 relatief veel voorkomt in de blanke bevolking (ruim 7% van de Nederlanders is drager van HLA-A29), zal de overgrote meerderheid van deze HLA-A29 dragers nooit BSCR ontwikkelen. Hieruit kan worden opgemaakt dat aanvullende genetische-, biologische- of omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan van BSCR in blanke mensen die het HLA-A29 antigen dragen.

In dit onderzoek bestuderen de wetenschappers het micromilieu van het oog, de rol van T cellen en HLA-A29 in BSCR. Hiernaast zoeken zij naar nieuwe genetische markers die betrokken zijn in het ontstaan van deze zeer intrigerende aandoening.

16 december 2013

Genetische, immunologische en functionele aspecten van uveitis bij jeugdreuma

Uveitis of inwendige oogontsteking is naast gewrichtsontsteking de meest voorkomende manifestatie van jeugdreuma en ongeveer 20% van alle patiënten ontwikkelt uveitis. Uveitis bij jeugdreuma is een visusbedreigende aandoening die in 15% van de aangedane ogen tot blindheid leidt. Omdat het tot op heden onvoorspelbaar is welke JIA patiënten uveitis ontwikkelen, moeten alle kinderen met JIA jarenlang door de oogarts gescreend worden. Doel van het onderzoek is om door middel van een unieke onderzoeksaanpak te onderzoeken welke erfelijke en immunologische afwijkingen ten grondslag liggen aan deze aandoening. Tevens willen we onderzoeken of deze factoren prognostische waarde hebben voor het ontwikkelen van complicaties en daarmee ook voor het gezichtsvermogen. Concluderend kan worden gezegd dat het veelzijdige karakter van dit onderzoek zal leiden tot een beter begrip van de oorzaak van uveitis en opent mogelijk deuren naar nieuwe behandelingsstrategieën resulterend in een beter gezichtsvermogen voor deze kinderen.

25 november 2013

Analyse van voorste oogkamervocht op ontstekingsmediatoren, groeifactoren en complement bij uveitis, intraoculaire lymfomen, maculadegeneratie en vitreoretinale aandoeningen.

De oorzaak van verschillende aandoeningen van het netvlies die tot blindheid kunnen leiden, is nog niet volledig bekend. Veel voorkomende aandoeningen zijn macula degeneratie, netvliesproblemen, uveitis en intra-oculaire lymfomen. Het is bekend dat ontregeling van het afweersysteem een belangrijke rol spelen in de oorzaak van deze aandoeningen. Cytokines en groeifactoren zijn stoffen die een belangrijke rol spelen in de ontregelde afweer, waarvan is aangetoond dat ze betrokken zijn bij aandoeningen van het netvlies. Wij willen verschillende cytokines en groeifactoren gaan meten in oogvocht dat om therapeutische redenen is verwijderd bij patiënten met netvliesaandoeningen. Meer inzicht in de betrokkenheid van deze cytokines en groeifactoren bij verschillende netvliesaandoeningen kan tot nieuwe therapeutische mogelijkheden leiden.

25 november 2013

Biobank initiatief uveitis

Uveitis is een inwendige oogontsteking die veroorzaakt wordt door een ontregeling van het immuunsysteem die verantwoordelijk is voor 10 tot 20% van alle oorzaken van blindheid. Derhalve wil de Afdeling Oogheelkunde van het UMC Utrecht de relatie tussen wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg voor patiënten met uveitis versterken door te investeren in mogelijkheden voor wetenschappelijk onderzoek met als doel de huidige onderzoekslijn langdurig en met name ook in samenwerking met andere partners te versterken. Daartoe wil de Afdeling Oogheelkunde starten met het verzamelen van lichaamsmaterialen en bijbehorende medische gegevens data van patiënten die de polikliniek en kliniek oogheelkunde met de diagnose uveitis bezoeken. Het doel is om dit materiaal te verzamelen voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek gericht op de vraagstellingen binnen de onderzoekslijn “ontregelde afweer”. Het lichaamsmateriaal (oogvocht, weefsel en bloed) zal worden verzameld met expliciete toestemming van de patiënt en zal worden bewerkt en opgeslagen door en onder verantwoordelijkheid van de Centrale Biobank UMC Utrecht. Het materiaal zal een belangrijke basis vormen om in de komende jaren meer inzicht te krijgen in de oorzaak en behandeling van uveitis.

25 november 2013

Virale oorzaken van uveitis bij kinderen

Uveitis op de kinderleeftijd is een ernstige aandoening en 17% van de patiënten ontwikkelt gedurende de kinderleeftijd 1 blind oog. Omdat 15% van de gevallen van uveitis veroorzaakt wordt door een infectie is dit onderzoeksproject er op gericht om meer inzicht te krijgen in de rol van virussen in de pathogenese van uveitis op de kinderleeftijd.

Uveitis kan al op hele jonge leeftijd ontstaan, soms zelfs al direct na de geboorte en bij deze jonge kinderen wordt de oorzaak mede gezocht in een aangeboren infectie. Met ons onderzoek willen we bij kinderen met uveitis die jonger zijn dan 5 jaar het bloed onderzoeken dat bij alle Nederlandse kinderen voor de hielprikscreening wordt afgenomen.

Een andere oorzaak van uveitis op de kinderleeftijd is het Tubulo-Interstitiële Nefritis en Uveitis (TINU) syndroom. Dit is een aandoening waarbij er zowel sprake is van uveitis als van een acute nierontsteking (interstitiële nefritis). Wij onderzoeken de pathogenese en de mogelijke rol van virussen is bij deze aandoening.

Tenslotte willen we de inzichten in onbekende vormen van infectieuze uveitis uitbreiden door onderzoek bij kinderen met een verminderde afweer.

25 november 2013

Hoornvliesdystrofie

Bij een hoornvliesdystrofie van Fuchs (ook wel Fuchse endotheliale dystrofie genoemd, FED) bestaat er een afwijking van de binnenste laag van het hoornvlies, het endotheel. Klachten bestaan uit wisselend verminderd zicht door ophoping van vocht in het hoornvlies.
Momenteel is een hoornvliestransplantatie de enige effectieve behandeling. Een hoornvliestransplantatie verbetert het zicht en de kwaliteit van leven van patiënten met FED.

De meest toegepaste hoornvliestransplantatietechniek voor de behandeling van FED in Nederland is DSAEK (Descemet Stripping Automated Endotheliale Keratoplastiek). Hierbij wordt selectief het achterste gedeelte van het hoornvlies getransplanteerd.
Bij DMEK (Descemet Membraan Endotheliale Keratoplastiek), de laatste ontwikkeling op het gebied van hoornvliestransplantatie, wordt enkel het hoornvliesendotheel samen met een zeer dun membraan (Descemetmembraan) getransplanteerd. Dit is het dunst mogelijke transplantaat.
Recent onderzoek suggereert dat het herstel van het zicht beter is na DMEK in vergelijking met DSAEK. Dit is echter nog nooit op een goede manier wetenschappelijk onderzocht.
Het doel van deze studie is daarom de effecten en kosten van DMEK ten opzichte van DSAEK vast te stellen in een wetenschappelijke studie om zodoende te bepalen of de nieuwe techniek (kosten-)effectiever is dan de standaard DSAEK behandeling.

28 juni 2015